咸豐八年5月19日,李續賓、楊嶽斌率水陸兩軍攻陷九江,7月13日,接咸豐諭出辦浙江軍務,救援福建,12月,作《愛民歌》以訓湘軍。

咸豐九年11月,擬四路進兵之策,攻取安慶,多隆阿、鮑超攻取桐城,胡林翼攻取舒城,李續宜攻取廬州。

咸豐十年2月,破陳玉成於太湖,由於兩江總督何桂清放棄常州而奔上海,導致蘇州、常州失陷。

4月,清廷命其馬上趕赴江蘇,並先行賞加兵部尚書銜,署兩江總督。

6月,實授兩江總督,以欽差大臣身份督辦江南軍務,7月,命皖南軍務歸他督辦。

咸豐十一年9月5日,湘軍攻陷安慶,9月25日,移住安慶,12月20日,加太子太保銜,奉旨督辦四省軍務,其巡撫、提鎮以下悉歸節制。

同月,在安慶創辦內軍械所,年底,定三路軍進軍之策:“以圍攻金陵屬之國荃,而以浙事屬左宗棠,蘇事屬李鴻章,於是東南肅清之局定矣。”

同治元年1月31日,曾國藩奉旨任兩江總督協辦大學士,曾國荃補授浙江按察使。

2月14日,左宗棠率軍由江西入浙江,4月,李鴻章率軍抵上海,五月,曾國荃率軍進駐雨花臺,會同彭玉麟的水師圍攻天京。

6月,洪秀全命令各地太平軍回援天京,太平軍集結二十萬人兵力,10月起大戰湘軍四十多天,未能取勝。

同治三年正月,攻克鐘山,合圍天京,7月,湘軍攻破天京,對無辜平民展開屠殺與搶掠。

當時的南京城被燒燬,平民死傷無數,南京人稱曾國藩、曾國荃兄弟為“曾剃頭”、“曾屠戶”。

同月,朝廷加曾國藩太子太保、一等侯爵,世襲罔替,並賞戴雙眼花翎,8月,曾國藩奏準裁撤湘軍25000人。

同治四年1月,選漢唐以來各臣奏疏17首,編《鳴原堂論文》,3月,主持修葺種山、尊經兩書院。

曾國藩收養八百孤寒子弟,並從自己養廉銀中捐款課獎,5月26日,曾國藩率軍赴山東剿捻。

6月,主持整理《王船山遺書》完稿,共320卷,交金陵書局出版。

18日,北上剿捻之策:重鎮設防,劃河圈圍,清野查圩,馬隊追蹤,9月,經揚州、清江浦抵徐州,一路調兵佈防堵圍,沿途又張榜招員。

10月,將金陵製造局遷上海虹口,和李鴻章原設的炮局及購自美國人的鐵廠合併,再加容閎購回的百多部機器建成江南製造總局。

12月,核定長江水師永遠章程及營制營規,同治五年,奉旨進駐周家口,以欽差大臣的重權身份,督師剿捻。

根據捻軍行蹤不定、流動作戰的特點,採用了“重點防務、堅壁清野和畫河圈圍”的對策,但最終全部失敗。

後來,他在周口西至漯河建立起“沙河百里防線”,希望藉此天塹消滅捻軍。

同治六年3月,在江南製造總局下設造船所試製船艦,同時擬設譯書館。